说起毒性物质,大家首先会想到砒霜和氰化钾这一类经典的烈性毒药,其实我们生活在地球上,时时刻刻都在接触各种各样的有毒物质,这些毒性物质可能来自空气,食物,饮水,药品,衣物和生活用品等。随着社会经济发展和生活水平的提高,人们对于健康越来越重视,也越来越关注我们的生活环境和食品安全,丙烯酰胺、苯并芘、苏丹红、三聚氰胺、二噁英、塑化剂等等这些原本陌生的词汇也逐渐走进人们的生活。我们每天都能从网络,电视和报纸上接触到各种关于毒性物质的报道,结果就是我们越来越恐慌,越来越不知所措。什么样的物质才能被称之为毒性物质?
毒性物质会对我们造成怎样的伤害?本文将简单解答一下这些问题。

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定义:“在一定条件下,以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能,引起暂时或永久性的病理改变,甚至危及生命的化学物质称为毒性物质(poison)”

“化学物质”

化学物质是一种笼统的说法,维基百科上对于化学物质的解释是在化学上对于物质的另一种称法,由次可见,世界上所有的物质都能称之为化学物质。虽然我们通常所说的毒性作用是由于化学物质经过机体细胞的代谢过程,也就是通过一些列化学反应而导致机体出现损伤。可是,化学物质对人的伤害却不一定是仅仅通过“化学”的方式。

从事某些特殊工作的工人会长期吸入游离二氧化硅和石棉纤维等生产性粉尘,他们的肺部常常会出现纤维化的病变,也就是我们熟知的尘肺。虽然这类疾病的发病机制还没有完全搞清楚,但科学家普遍认为尘肺是由于由于长期吸入细小尘粒,超过了气管和肺部的清除作用,导致尘粒或纤维在肺部沉积。这些物质沉积在肺部,会接触到肺部的细胞。细胞表面是一个脆弱的脂质膜,在尘粒和纤维的机械刺激下,细胞会受到损伤,继而释放多种物质导致炎症发生,长期的炎症会导致肺部出现纤维化,甚至引发恶性肿瘤。所以尘肺的发生过程,一部分是由于尘粒和纤维对于肺部细胞的机械刺激产生,而不是通过化学反应过程。

“在一定条件下”

在一定条件下意味着化学物质对人体的伤害作用并不是在任何情况下都能发生,这里举两个例子来说一下化学物质对人体发生伤害作用的条件。

反应停

在20世纪50年代,一家德国制药公司生产了一种药物,这种药物具有较强的镇静催眠作用,同时还能很好的抑制孕期呕吐反应,并且毒性作用很小,被称为“孕妇的理想选择”,也得到了一个“美好”的名字——反应停。由于具有很好的效果,所以反应停在一上市就受到了广泛赞誉,并相继在51个国家获准销售,据报道,仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”。美国食品与药品监督管理局(FDA)出于慎重考虑,没有批准其在美国上市。在反应停上市的几年里,德国医生陆续发现罕见婴儿畸形的病例,这些婴儿没有臂和腿,而手和脚则几乎直接长在躯干上,就如同海豹一般。与此同时,海豹儿相继在英国、澳大利亚、加拿大和日本等国家出现,还有相当一部分的孕妇出现早产和流产。

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在随后的研究中,科学家发现反应停具有极强的致畸性,由于实验动物和人体的差别以及实验设计的问题,这一毒性作用在药物上市前的毒理学评价中并没有被发现。据估计,从反应停上市到退市的4年里,共在全世界多个国家导致上万名海豹儿的出生,是人类药物使用历史上的一场灾难,给人们带来了惨痛的教训,并促使药物审批制度的进一步完善。

反应停具有极强的胚胎致畸性,有实验表明,实验动物孕期单次摄入反应停便可导致畸形胎儿的出现。然而,反应停对人类的毒性作用并不是在所有情况下都会出现。实际上,反应停对于人类是一种毒性极低的化学物质,一般药物剂量甚至更高剂量的反应停并不会导致人体出现任何异常。所以,后来反应停又作为治疗麻风结节性红斑和癌症的药物重新上市。另外,研究发现,孕妇在首次停经50天内的不同时期服用反应停,会导致胎儿出现不同的畸形,而在停经50天之后服用反应停,则一般不会引起畸形出现。这是因为孕初期的一定时间内是胚胎的器官形成期,这个阶段是胎儿器官发育的重要时期,如果孕妇在这个时期内接触到具有致畸作用的外源化学物质,则非常容易导致胚胎器官发育异常,从而导致畸形出现。而在器官发育完全后,胎儿对于外源化学物质的毒性就不是那么敏感了。所以,孕妇服用任何药物前,一定要详细阅读使用禁忌和咨询专业医生。

双硫仑样反应

头孢菌素类抗生素是临床上常用的广谱抗生素,抗菌作用强,同时过敏反应比青霉素少见。此类抗生素对人类毒性很小,所以不对头孢类抗生素过敏的人,使用药物剂量条件下的头孢类抗生素几乎不会出现毒性反应。然而,如果在使用头孢类抗生素后立即饮用含有酒精的饮品,则会出现可怕的“双硫仑样反应”,临床表现为面部潮红、头晕、恶心呕吐、急性心衰、呼吸困难、急性肝损伤和惊厥等,甚至会出现死亡。

正常情况下,酒精进入人体后会在肝脏内由多种酶代谢为水和二氧化碳排出体外,代谢过程会经历两种主要的中间产物,乙醛和乙酸。乙醛是一种对人毒性极大的物质,会引起多脏器损伤。很多人由于遗传的原因,体内代谢乙醛的酶活性比较低,所以喝完酒后乙醛会在体内积累,从而导致脸红,不过由于乙醛还在被不断代谢,很快就会恢复。然而,头孢类抗生素会强烈抑制肝脏内代谢乙醛酶的活性,从而导致乙醛在体内迅速大量聚积,导致人体出现一系列严重症状。

这种现象在药理学和毒理学上都很常见,被称为化学物的联合作用。化学物的联合作用机制非常复杂,研究难度也比较大。一般来说,按照联合作用方式的不同,可以分为非交互作用和交互作用两类。非交互作用中,两种或多种化学物质对人体的作用方式和结果可能相同,于是会出现作用效果累加;化学物独立发挥不同的毒性作用,也可能会分别造成不同的损伤。交互作用中,两种或多种化学物作用的结果有可能大于或小于各毒性物质单独对机体的作用效果,于是会出现协同或拮抗作用;有时一种化学物对机体并没有伤害,但与另一种化学物同时使用的时候会出现明显的毒性作用,此时会出现作用效果的加强作用,比如上述头孢类抗生素和酒精联合使用的例子。所以,在药物的说明书上都会标明“药物相互作用”和“注意事项”,在同时服用多种药物的时候,一定要认真阅读说明书和遵照医嘱,不能自己随便搭配,以防止削减药效或出现严重的不良反应。

“较小剂量”和“进入机体”

剂量是评价一个化学物质毒性大小的重要标准,在毒理学上有严格的量化指标,并不是仅用“较小剂量”这一模糊说法进行表述。另外,化学物质对人体的伤害在时间上是有差别的,比如有些化学物质会导致人体迅速出现急性毒性反应甚至死亡,而有些化学物质对人体的伤害则体现在长时间的日积月累。所以,在描述化学物质毒性作用的时候还要区分毒性作用的发挥时间。

急性毒性是化学物质引人瞩目的毒性作用,以至于有的时候,一提到毒性就默认指代急性毒性作用。我们经常能够看到急性毒性作用的例子,比如在电影中,间谍在被抓住的时候,咬开口中的氰化钾胶囊,然后瞬间毙命;武侠片里,中鹤顶红毒之人,立刻剧烈腹痛,惨不忍睹;现实中,误服农药的人短时间内出现浑身抽搐,头痛呕吐症状等等。急性毒性一般指实验动物或人体一次或24小时内多次接触外源化学物质,并在短期内出现中毒症状。由于有些化学物质在接触几分钟至数十分钟便会导致实验动物或人体出现中毒症状甚至死亡;有些可能在早期仅有较轻微的症状,但在几天后又会出现严重的中毒症状甚至死亡。所以,国际上一般规定急性毒性的观察时间为7至14天,如有必要可延长至14天以上。

按照通常的认识,在出现同样严重症状的情况下,接触到的化学物质的剂量越少,则表明它的毒性越大;或者在接触到同样剂量的化学物质下,出现症状越严重,则表明毒性越大。在实验室里,科学家通常以第一种方式来评价化学物质的急性毒性强度,评价过程都是在实验动物上进行,较常用的是小鼠,大鼠和兔子。中毒症状的严重程度是一个很难观察的指标,比如腹痛和头晕,这些症状的严重程度在实验动物身上很难进行界定,而症状和剂量两个变量必须固定一个,测定另一个才有意义。“死亡”是急性毒性最严重的症状,同时也是一个容易观察和界定的后果,在真正的毒理学评价中,科学家常常使用“半数致死量(LD50)”来进行化学物质急性毒性强度的分级。

半数致死量是指化学物质引起一半实验动物出现死亡所需要的剂量。测定半数致死量的时候要注意几个问题。首先,由于实验动物的体重有差别,所以给予实验动物的剂量应该与体重相关,比如每千克体重给予多少毫克的化学物质(mg/kg);其次,由于性别差异可能会导致生物体对于某些化学物质的毒性易感程度不同,所以有的时候,测定半数致死量要考虑实验动物的性别。

另外,生物体接触外源化学物质途径是有差别的,一般来说工业化学毒物多以呼吸道和经过皮肤接触;食品和水以消化道摄入为主;农药以呼吸,消化道和皮肤接触为主;而药物则可能会通过皮肤外用、口服、肌肉注射、静脉注射和鼻腔吸入等不同的方式。不同接触途径对于化学物质的毒性作用影响非常大,这主要是因为化学物质进入血液循环到达作用靶器官的速度和过程的差别。比如经口吃下去的东西往往经过小肠吸收,通过小肠吸收的化学物质会通过一条静脉首先到达肝脏,而肝脏是人体最大的代谢器官,肝脏内有多种代谢酶负责化学物质的解毒作用,这会使得最终进入血液循环的化学物质的毒性降低和剂量减少;存在于空气中的化学物质会通过呼吸道进入肺部,肺部是进行血液二氧化碳和氧气交换的器官,由于肺泡表面积非常大,吸入肺部的化学物质会迅速通过肺部的血液进入心脏,并被心脏泵往全身;通过静脉注射的化学物质则会直接进入血液循环,使得化学物质迅速到达全身各个器官。我们可以将不同的接触方式以化学物质的吸收速率进行排序,一般是静脉注射>吸入>肌肉注射>腹腔注射>皮下注射>经口消化道>经皮肤。所以,在测定化学物质半数致死量的时候,一定要区分接触方式。

在接触方式相同的条件下,半数致死量的数值越小,则表明化学物质的毒性越大,所以可以通过半数致死量对化学物的毒性进行分级(表1,来源:王心如主编,《毒理学基础》,人民卫生出版社,第4版
P111);常见化学物质的半数致死量见表2(来源:维基百科)。

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外源化学物质进入机体后会被代谢和排出体外。然而,机体的代谢能力是有限的,当连续多次接触到同一化学物质,接触的量超过机体的代谢速度的时候,化学物质就会在体内蓄积,当蓄积到一定量的时候同样会对机体产生毒性作用,这是化学物质产生慢性毒性的基础。体内常见的化学物质储存库有血液、脂肪、肝脏、肾脏和骨骼等。由于慢性中毒症状出现需要很长时间,而且相比急性毒性而言,慢性毒性症状往往比较轻微,一般不容易导致实验动物或人体出现死亡,无法用半数致死量来进行评价。化学物质的慢性毒性作用和机体的代谢速度关系很大,如果摄入的剂量等于机体排出的剂量,则一般不会导致化学物质聚积和出现毒性症状,这个剂量越高,则表明这种化学物质的慢性毒性作用越弱。所以,科学家常常使用未观察到有害作用的剂量(NOAEL)和观察到有害作用的最低剂量(LOAEL)来评价化学物质的慢性毒性作用。

对于化学物质的毒性进行评价非常重要,它是进行安全限量制定的重要参考依据。通常来说,科学家会根据毒性物质的急性毒性作用来测定其剂量和毒性作用的反应关系,然后综合慢性毒性作用效应进一步确定该毒性物质的阈剂量,这是设定该毒性物质安全限值的重要参考。比如我们看到某一种化学物质的每日容许摄入量(ADI)是0.001毫克每千克体重(0.001mg/kg),那意味着一个体重为60千克的健康成年人每天摄入不大于0.06毫克该化学物质是安全的。化学物质的安全限量通常是通过实验得到的,由于不同研究数据之间存在差异,不同个体之间对于化学物质的易感性也不同,为了保险起见,要给这个数值加上一个安全系数,最终得到的安全限量要远小于机体对于该化学物质的代谢能力,所以一般不会导致蓄积和出现毒性作用。

在安全限量的制定上存在一些争议,比如致癌剂的阈剂量问题。由于致癌物质难以用实验的方法确定其无作用水平,所以有学者认为,任何剂量、任何途径和任何动物证明为致癌的物质,都不准用于食品,并且认为确定人类膳食中致癌物安全剂量的任何企图,都是不明智的。不过也有学者认为,我们需要研究可靠的实验方法来确定致癌物质在工作场所或生活环境中的社会容许危险水平,这是保证环境安全的重要参考标准,比如设定室内环境空气甲醛的最高容许溶度。但由于化学物质的致癌作用机制非常复杂,同时和个体遗传易感性等多种因素相关,所以关于致癌剂的安全限量的研究依然任重而道远。

毒性物质的安全限值对我们的健康非常重要,比如食物加工过程中需要使用的合法添加剂中会含有一些有毒化学物质;食品原料中含有或者加工过程中也会难以避免的混入一些有毒化学物质,此时需要设定相应的限值以保证食品的安全性。不过,不能仅以毒性大小和安全限值来评判食品中含有的化学物质,对于一些非法添加剂,不管其毒性大小,都不能允许其加入到食品中使用。

“干扰正常的生化过程或生理功能,引起暂时或永久性的病理改变,甚至危及生命”

化学物质对于人体毒性多种多样,根据毒性发挥作用的时间,可以分为急性毒性作用和慢性毒性作用;根据化学物质的毒性效应,可以分为致突变作用、致癌作用和
致畸作用;根据化学物质作用的系统和器官,可以分为系统或靶器官毒性,比如对于循环系统、免疫系统、神经系统、呼吸系统、肝脏、肾脏、皮肤的毒性作用等。

然而,不管怎么区分,化学物质对机体的损害作用最终都体现在整体功能的影响上,所以研究化学物质的毒性作用时,应该从局部到整体进行综合评价。

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瑞士著名医学家帕拉塞尔苏斯在400多年前就说过:“所有物质都是有毒性的,唯独剂量决定了它是不是毒药”。医学上使用的药物和通常人们所说的毒药间也往往仅存在剂量上的差别,有一些化学物质的药理作用显著,在一定剂量下不会对人体产生明显的毒性作用,于是在药物剂量下被广泛使用;然而,有一些毒性很大的化学物质也会被用于治疗人类疾病,比如治疗肿瘤的化疗药物,这往往是在权衡风险和收益之后做出的决定。

结语

人类生活在地球上,会不断接触到各种各样的化学物质,好在人体内拥有多种代谢酶,才使得我们能够健康的生活下去。科学家一直在进行化学物质的毒理学和药理学研究,随着研究的深入,人们对于化学物质和生命体的相互作用机制越来越了解,原本有害的毒性物质也有可能成为非常有效的治疗药物来帮助人类攻克疾病。

参考文献:
王心如主编,《毒理学基础》,人民卫生出版社,第4版

(本文删减版已发表于《北京晚报-科技周刊》)

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